live

Генна терапія за крок від подолання хвороби, від якої страждають близько 20 мільйонів людей

Nature
Nature

Один із найстаріших і авторитетних загальнонаукових журналів.

pixabay.com

Генна терапія остаточно зарекомендувала себе як перспективний метод лікування деяких генетичних захворювань, зараз вона намагається побороти серповидноклітинну анемію, дуже складне захворювання, від якого страждають близько 20 мільйонів осіб у всьому світі.

Про це пише Nature.

Для матері Граевіса Бакатунканди симптоми хвороби її сина були дуже добре відомі: якщо син раптом втрачав інтерес до їжі, значить, скоро чекай нападу болю, який наступав щотижня, ніби за розкладом. І Граевіс, цей сором'язливий і худорлявий хлопець, який жив тоді у Демократичній республіці Конго, всякий раз після нападу опинявся в найближчій лікарні, де йому для знеболювання вводили морфій і постійно ставили один і той же діагноз — малярію.

Але лікарі виявилися не праві: винуватцем захворювання Бакатунканди виявилися зовсім не малярійні паразити, а еритроцити крові. Деякі з клітин-еритроцитів, які в нормі повинні бути м'якими і пружними, раптом деформуються і стають жорсткими, ніби дерев'яні тріски. Потім вони потрапляють в кров і транспортуються до життєво важливих органів, — саме в цей момент наступають сильні болі, що віддають у спину і груди.

І тільки в 2003 році, після переїзду в Кейптаун (Південна Африка), сім'я Бакатунканди дізналася, що їх син страждає серповидноклітинною анемією, одним з найпоширеніших генетичних захворювань, яке вивчалося до того моменту вже більше століття. Але діагноз — півсправи, він мало допомагав полегшити страждання Граевіса: йому прописували буквально цілий коктейль з ліків, але це не допомагало (зауважимо, що кожне з прописаних ліків було винайдено понад півстоліття тому, але жодне не було розроблено спеціально для лікування серповидноклітинної анемії).

Зараз Бакатунканду 22 роки. І ось на горизонті з'являються нарешті сучасні методи лікування серповидноклітинної анемії за допомогою генної терапії. Після десятиліть роботи і декількох великих невдач методи генотерапії, що дозволяють змінювати геном людини, почали рекомендувати для лікування деяких захворювань. В даний час вчені працюють над тим, щоб скористатися останніми досягненнями медицини (в тому числі такими методиками, які використовують новітні технології редагування генів) для боротьби з серповидноклітинною анемією, від якої страждають близько 20 мільйонів осіб у всьому світі. Вже були проведені більше півдюжини клінічних випробувань; планується провести ще більше. "Нині дослідження проводяться буквально одне за іншим, — пояснює Лакшманан Крішнамурті (Lakshmanan Krishnamurti), фахівець в області дитячої гематології з Університету Еморі в місті Атланті, штат Джорджія. — Так, настали цікаві часи".

Nature

Але серповидноклітинна анемія — серйозний виклик для генотерапії, причому як з етичної, так і з технологічної точки зору. Справа в тому, що генна терапія як метод лікування виникла в особливих умовах, ціни на використання методик в охороні здоров'я починаються від одного мільйона доларів США. Однак, серпоподібноклітинна анемія поширена в таких регіонах світу, як Африка на півдні від Сахари, Індії і Карибському басейні, де лише ліченим одиницям по кишені оплата таких значних рахунків за використання методів генотерапії. Якщо говорити про експериментальні методики лікування серповидноклітинної анемії, то і тут пацієнт теж змушений стикатися з великими труднощами, — йому необхідне тривале перебування в стаціонарі, при цьому лікарі повинні володіти високою кваліфікацією, — а такий медперсонал є в основному тільки у великих наукових медичних центрах. Але навіть ті з пацієнтів, у яких є доступ до зовсім недешевих медичних послуг, все одно змушені ризикувати, — але чи варто це робити?

У міру надходження нових даних випробувань вчені намагаються удосконалити методики лікування, а спонсори впритул підійшли до вирішення питання про доступність цих методик. І ось 23 жовтня Національний інститут охорони здоров'я США (NIH) спільно з Фондом Білла і Мелінди Гейтс оголосили, що протягом чотирьох наступних років вони збираються інвестувати не менше 200 мільйонів доларів, щоб зробити методи лікування серповидноклітинної анемії та ВІЛ більш доступними.

Бакатунканда заснував групу підтримки людей з серповидноклітинною анемією. Він упевнений, що генна терапія, якщо вона раптом дійсно виявиться ефективною, незважаючи на її високу вартість та неймовірну складність, коли-небудь дійде і до його батьківщини. "Я впевнений, так і буде, тому що Південна Африка на підйомі", — говорить він.

Але все ж і йому і іншим людям, що страждають цією хворобою, треба залишатися реалістами. "У моїх пацієнтів є доступ в інтернет, і тепер вони підходять до мене і питають: „А чи можемо ми пройти курс генної терапії?", — говорить Діпті Джейн (Dipty Jain), педіатр із Державного медичного коледжу р. Нагпуре, Індія. — Я відповідаю їм: „Поки що це не для вас".

Медична революція

Для серповидноклітинної анемії характерні видовжені клітини-еритроцити, мають незвичайну форму. Вперше їх знайшли в 1910 році в крові у молодого студента-стоматолога Уолтера Клемента Ноеля (Walter Clement Noel), уродженця Гренади в Вест-Індії. Сорок років потому став поступово прояснюватися механізм, що лежить в основі цього захворювання, коли біохімік Лайнус Полінг (Linus Pauling) разом з колегами повідомив, що зміни в структурі гемоглобіну — тобто білка, який переносить кисень, виявленого в еритроцитах, — призводить до зміни форми клітин крові.

У даній публікації вченим вперше вдалося відстежити на молекулярному рівні наслідки цього генетичного розладу. Полінг назвав причину — "молекулярна хвороба". Кілька років тому дослідники визначили, що це генетичний розлад виникає із-за змін, що відбуваються в білку β-глобіну. Саме мутація, що має місце в обох копіях гена, що кодує цей білок, призводить до серповидноклітинної анемії; одна мутантна копія корелює з невеликою кількістю симптомів і захищає власника від паразитів, що мешкають в крові, наприклад, від тих, що викликають малярію. Почасти це є причиною того, що серповидноклітинна анемія особливо часто зустрічається у регіонах світу, ендемічних з малярії. "Це дійсно базис, на основі якого було розроблено все, що нам сьогодні відомо про медичної генетики людини", — пояснює Амбруаз Вонкам (Ambroise Wonkam), генетик з Кейптаунського університету.
На думку гематолога Олу Акинянджи (Olu Akinyanju), засновника і першого голови Фонду серповидних клітин (базується р. в Лагосі, Нігерія), через сімдесят років після відкриття Полінга, серпоподібноклітинна анемія раніше недостатньо діагностується в багатьох африканських країнах. Тим не менш, рання діагностика — спаситель людських життів. Щороку народжується понад 300 тисяч людей, які страждають від серповидноклітинної анемії, і більшість з них не доживе до п'ятирічного віку, якщо не буде приймати профілактичні антибіотики і вакцини, що пригнічують інші інфекції. А ті, хто вижили, зіткнуться з ризиком появи нападів болю; крім того, їм загрожує інсульт або інфекційне зараження.

Тісний зв'язок серповидноклітинної анемії з країнами з низьким рівнем доходу означає, що у минулому це захворювання практично не привертало увагу фармацевтичних компаній і урядів багатих країн. Багато африканських держав і без того стикаються з гострими проблемами в області суспільної охорони здоров'я, що серповидноклітинна анемія поки що не є для них пріоритетною метою, каже Акинянджу, який протягом кількох десятиліть намагається змусити африканські уряди перейти до розробки планів лікування цього захворювання.

Однак за останні десять років Акинянджу і його соратники помітили позитивні зрушення. Тепер пацієнти, які страждають від серповидноклітинної анемії, стали жити довше, оскільки медики та інші активісти наполягають на проведенні обстеження новонароджених та наданні медичної допомоги на ранніх стадіях. Тепер ситуація не настільки жахлива, як раніше. Акинянджу з гордістю називає імена своїх друзів, у яких діагностовано серповидноклітинну анемію, — всі ці люди дожили до 60 років і стали лікарями, суддями, мандрівниками.

Для того, щоб залучити вчених і фармацевтичні компанії до дослідження цієї хвороби, велику роль зіграли також Всесвітня організація охорони здоров'я і Американське суспільство гематології. "Такі люди як Бакатунканда та інші іммігранти також сприяли тому, що в більш багатих країнах збільшилася поінформованість про це захворювання крові", — додає Вонкам. Судячи з усього, така увага до захворювання не пройшла марно. І ось 25 листопада Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) США схвалило препарат для лікування серповидноклітинної анемії, який повинен знижувати агрегацію молекул гемоглобіну.

Може здатися, що для лікування цього, мабуть, одного з найвідоміших у світі генетичних захворювань, природний вихід — це генна терапія. Але тут виникає безліч проблем і невдач. Перші спроби використовувати генну терапію були затьмарені гучного смертю Джессі Джелсінджера (Jesse Gelsinger) в 1999 році, який брав участь в одному з перших клінічних випробувань. Під час випробувань була використана процедура заміни генів імунної системи в стовбурових клітинах крові, але ця процедура викликала лейкемію у декількох учасників.

Як вважає гематолог Девід Вільямс (David Williams) з Бостонської дитячої лікарні в штаті Массачусетс, після смерті Джессі Джелсінджера деякі фахівці стали вважати, що застосовувати генну терапію при серповидноклітинної анемії дещо передчасно. "Серповидноклітинна анемія не є смертельною хворобою, — додає Вільямс. — І тому, у певному сенсі, було б аморально лікувати від неї людей з допомогою дуже ризикованих експериментальних методик".

Крім того, використовувані інструменти ще не здатні виконати поставлене завдання, говорить Дональд Кон (Donald Kohn), спеціаліст з дитячої трансплантації кісткового мозку з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі. От якщо б вченим вдалося перейти на нормальний ген гемоглобіну і збільшити вироблення непатогенного білка — це було б хорошим засобом, що нейтралізує негативний вплив серповидних еритроцитів. "У минулому технології генотерапії не могли експресувати гени в клітинах людини на настільки високому рівні", — пояснює Кон.

Але, незважаючи на невдачі, деякі дослідники генної терапії наполягали на розробці більш безпечних і більш ефективних способів переносу генів у клітини. Успіх був досягнутий в 2016 році, коли Європейська комісія схвалила генну терапію для лікування важкого комбінованого імунодефіциту (дефіцит аденозин дезамінази — ADA-SCID), рідкісного імунологічного порушення, за якого діти часом не доживають до свого першого дня народження. Потім, у 2017 році, Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США схвалив генну терапію для лікування однієї з рідкісних форм сліпоти.

До того часу деякі дослідники, озброївшись більш досконалими інструментами і спираючись на досягнення біотехнологічної промисловості, знову звернули увагу на серповидні клітини. В даний час в дослідах використовуються різні підходи. Для боротьби з серповидними клітинами Кон намагається вставляти копію модифікованого гена β-глобіну. Те ж саме намагається робити компанія Bluebird Bio з Кембриджу, штат Массачусетс. За словами Ярона Вербера (Yaron Werber), аналітика в галузі біотехнології з компанії Cowen, що надає фінансові послуги в Нью-Йорку, компанія Bluebird Bio, схоже, першою отримає схвалення для виведення на ринок США своєї терапії.

Інші вчені пропонують вводити модифіковані копії генів, що кодують фетальний гемоглобін (тобто білок, який виробляється в плоді, який розвивається і зазвичай відключається незабаром після народження немовляти). Фетальний гемоглобін — річ приваблива, оскільки діє так само ефективно, як і його аналог — звичайний гемоглобін, циркулюючий в дорослому організмі; фетальний гемоглобін запобігає агрегацію дефектних молекул гемоглобіну.

Третій підхід полягає в тому, щоб заблокувати механізм, який відключає після народження людини вироблення фетального гемоглобіну. В даному випадку роль "вимикача" виконує білок BCL11A, і його придушення у мишей, які страждають серповидноклітинною анемією, здатне підтримувати рівень фетального гемоглобіну на високому рівні навіть після народження, а також запобігати симптомам серповидноклітинної анемії. У Бостоні Вільямс отримав ліцензію на технологію Bluebird Bio, що використовує так звану методику РНК-інтерференції, покликану знизити експресію гена, що кодує білок BCL11A в стовбурових клітинах крові. Компанія Sangamo Therapeutics з Річмонда, штат Каліфорнія, в партнерстві з компанією Sanofi (базується в Парижі), використовує інструменти редагування генів під назвою "цинковопальцеві нуклеази" (ZFNs) для створення мутацій, які відключають цей ген. А компанія Vertex Pharmaceuticals з Бостона спільно з CRISPR Therapeutics з Кембриджу, штат Массачусетс, намагається зробити те ж саме, використовуючи техніку редагування генів CRISPR-Cas9. У всіх трьох підходах кровотворні стовбурові клітини видаляються з організму, після чого генетично модифікуються (часто з допомогою вірусу) і потім знову вводяться в кістковий мозок. Перед операцією по заміні клітин пацієнти зазвичай піддаються хіміотерапії за допомогою препарату "бусульфан"; ця процедура спрямована на знищення решти хворих стовбурових клітин і покликана сприяти поширенню знову введених, генетично модифікованих клітин.

Такий спосіб терапії є ризикованим, оскільки у пацієнта може розвинутися гостра і навіть важка форма анемії. При використанні даної терапії відбувається знищення лейкоцитів і наноситься удар по слизовій оболонці кишечника, при цьому організм стає залежним від внутрішньовенного живлення. Багатьом пацієнтам доведеться пролежати у лікарні місяць і більше. Крім того, хіміотерапія викликає безпліддя, а в більш пізньому віці — рак.

Це означає, що генна терапія, ймовірно, буде застосовуватися тільки у відношенні тих пацієнтів, у яких діагностуються найбільш серйозні форми серповидноклітинної анемії. Але у багатьох з цих людей і згодом буде спостерігатися виникнення побічних ефектів у вигляді хвороб серця, нирок або печінки, з-за чого хіміотерапію слід визнати надто небезпечною.

Є й інші причини, в силу яких серповидноклітинну анемію складно лікувати. У багатьох випадках, коли лікарі здійснюють забір кісткового мозку, пацієнти спочатку повинні отримувати препарат, що полегшує збір стовбурових клітин крові. Але ця операція дуже небезпечна для людей, які страждають від серповидноклітинної анемії, оскільки в результаті цього збільшується ризик виникнення нападів болю. І оскільки дефектні еритроцити гинуть швидше, ніж здорові, стовбурові клітини у людини, що страждає з серповидноклітинною анемією, повинні працювати старанніше, щоб відтворювати все нові і нові еритроцити. В результаті пацієнти часом потребують переливання крові безпосередньо перед забором кісткового мозку, щоб послабити навантаження на стовбурові клітини. Але варто було тільки з'явитися першим ознаками успіху, як про них всюди розтрубили. Так, в одного з пацієнтів, підданого в лабораторії Вільямса РНК-інтерференції, не спостерігалося ніяких ускладнень протягом року. І перший пацієнт, підданий терапії з використанням CRISPR, після завершення виснажливого курсу лікування покинув лікарню. А 19 листопада Vertex і CRISPR Therapeutics оголосила про те, що у пацієнта не спостерігалося жодних нападів болю; при цьому рівень фетального гемоглобіну у нього залишався високим впродовж чотирьох місяців. Обидва клінічних випробування викликали захват в ЗМІ, часом навіть занадто великий. "Зараз мені важко прийняти те надмірне піднесення, з яким люди реагують на той факт, що один з пацієнтів був виписаний з лікарні. Як ніби це рівнозначно лікуванню, — говорить Алексіс Томпсон (Alexis Thompson), гематолог з Північно-західного університету в Чикаго, штат Іллінойс. — Це досягнення не занадто велике".

І все ж привід для обережного оптимізму є. Поки що жодна із згаданих нами клінічних випробувань не було зупинено з міркувань безпеки. Як повідомила компанія Bluebird Bio, у неї проходили курс терапії 13 осіб, деякі з яких спостерігалися впродовж року після виписки, при цьому яких-небудь серйозних больових нападів у них помічено не було. У червні використана генна терапія була схвалена в Європейському союзі для лікування деяких пацієнтів з ще одним генетичним захворюванням крові   β-таласемією.

Але головною проблемою для багатьох людей є вартість лікування. Так, наприклад, курс лікування β-таласемії коштує близько 1,8 мільйона доларів США, причому сюди не входить перебування в лікарні та інші супутні витрати.

І все ж, по суті, це дешевше, ніж та сума, яку пацієнту доведеться викладати протягом всього свого життя, говорить Мані Форухар (Mani Foroohar), аналітик інвестиційного банку SVB Leerink з Бостона, штат Массачусетс. Крім того, компанія Bluebird Bio встановила незвичайний спосіб оплати: графік платежів розтягнутий на п'ять років і, якщо ефект від лікування раптом сходить нанівець, то платежі можна припинити. Тим не менш, говорить Форухар, неясно, чи можливо буде використовувати дану модель оплати в інших регіонах світу.

Настільки гігантські суми, необхідні для проходження курсу лікування, безумовно, зовсім не по кишені більшості пацієнтів, які проживають, наприклад, у центральній Індії, які їдуть в лікарню до Діпті Джейн, оскільки не можуть дозволити собі викласти всього близько трьох доларів в місяць за звичайні ліки. Навіть у Сполучених Штатах доступ до генної терапії виявиться, ймовірно, не всім по кишені. Особливо це стосується чорношкірих американців, у яких доступ до медичної допомоги, як правило, більш обмежений, ніж у білих американців. І хоча клінічні випробування перебувають поки що на ранній стадії, Крішнамурті закликає зацікавлених людей вже зараз піднімати питання про доступність терапії. "Це величезна етична проблема, — підкреслює Крішнамурті (а йому щотижня доводиться в своїй лікарні, розташованої в місті Атланта, консультувати пацієнтів, які страждають від серповидноклітинної анемії). — У своєму співтоваристві я постійно пишу: „Вам краще сказати своє вагоме слово, інакше рішення будуть прийматися без вашої участі".

В дитячій лікарні, розташованої в місті Цинциннаті, штат Огайо, гематолог Пунам Малік (Punam Malik) хоче наблизити той день, коли генна терапія стане дешевшою, а її методи більш простими. Малік отримувала медичну освіту в Індії, де їй довелося побачити безліч людей, які страждають від серповидноклітинної анемії і супутніх захворювань. Коли Малік іммігрувала в Сполучені Штати близько 30 років тому, вона присягнулася, що постарається зробити все, щоб плоди її досліджень допомогли жителям небагатих країн.

В даний час Малік проводить дослідження, в якому передбачається введення стовбурових клітин, що продукують фетальний гемоглобін. Вчені вводять низькі дози препарату під назвою "мелфалан", що видаляє хворі клітини з кісткового мозку, що має зробити лікування менш токсичними, ніж при використанні "бусулфану". Малік сподівається, що завдяки цій методиці пацієнти будуть позбавлені від необхідності тривалого перебування в стаціонарі. Крім того, дана методика, на її думку, здешевить курс лікування, зробивши його більш безпечним і ефективним.

Проте дана методика була піддана критиці з боку інших вчених, які міркують наступним чином: якщо використовувати малі дози препарату, то деякі клітини так і залишаться дефектними, а терапія не буде настільки ефективною. "Це занадто сміливий підхід", — говорить Стюарт Оркін (Stuart Orkin), фахівець із захворювань крові з Бостонської дитячої лікарні.

Малік вважає, що після того, як стали вважати ефективною високу дозу препарату, її важко зменшити. Малік проводить аналогію з хіміотерапією раку: так, при деяких видах раку лікарі зменшували дозу деяких ліків і виявляли, що їх ефективність залишалася на тому ж самому рівні, що і при використанні більш високих доз, що вводяться спочатку. Але онкологам знадобилися десятиліття, щоб прийняти цей висновок.

Спроби Малік зіткнулися з практикою експорту методів генної терапії в більш бідні регіони світу. Команда лікарів під керівництвом Малік заручилася підтримкою з боку Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США, яке видало дозвіл на проведення клінічних випробувань лише в дитячої лікарні Цинциннаті. Але після того, як Малік виступила з доповіддю на конференції, яка проводилася на Ямайці, один з відвідувачів, який страждав серповидноклітинною анемією, підійшов до неї з проханням про допомогу і розповів, що під час больових нападів йому часто доводиться лежати в лікарнях.

Після цього Малік стала розвивати співпрацю з Ямайкою. "Я була впевнена в тому, що зробити це необхідно", — говорить Малік. Їй і її колегам потрібно близько двох років, щоб отримати всі необхідні дозволи та фінансування. Однак після цього лікарі вже на Ямайці зіткнулися з іншою проблемою — нестачею якісної крові для переливання.

Вже в квітні команда лікарів повідомила, що перший пацієнт у наступні 18 місяців після виписки зазнав лише два больових напади і у нього зберігся високий рівень гемоглобіну. За словами Малік, в даний час лікарі приступили до лікування другого пацієнта; на черзі ще двоє.

Проблема полягає не тільки у вартості і методики, але і в наявності досвідчених клініцистів і медичних установ, які здатні проводити трансплантацію стовбурових клітин. У сільських місцевостях вже вирішується проблема із забезпеченням пацієнтів гідроксикарбамідом, відносно дешевим лікарським засобом, що знижує частоту виникнення больових нападів. "Не можу собі уявити, що в цих місцях колись з'являться фахівці, здатні здійснювати довгострокове спостереження за пацієнтами, які пройшли курс лікування за допомогою генної терапії", — каже антрополог Дуана Фуллвайли (Duana Fullwiley) зі Стенфордського університету в Каліфорнії.

При цьому деякі вважають, що про подібні проблеми думати ще зарано. "Якщо ми вдосконалимо технологію, то коли-небудь вона стане доступною, — говорить Амбруаз Вонкам. — Але, мені здається, ціна зараз не головна проблема. Акцент повинен бути зроблений на ефективності терапії".

Однак інші фахівці вважають, що саме зараз настав час задуматися про проблему глобального доступу до передових методів лікування. Якщо цього не робити, то, за словами директора Національного інституту здоров'я (NIH) Френсіса Коллінза (Francis Collins), дане положення справ "слід було б вважати аморальним".

Коллінз вважає, що ключем до виконання проекту NIH спільно з фондом Гейтса стане пошук шляхів доставки виправлених генів або інструментів для редагування генів прямо в стовбурові клітини кісткового мозку, попередньо не видаляючи ці клітини з організму. Цей метод здешевить терапію і спростить доставку генів. За словами Коллінза, дана задача дуже амбітна, тому цілком зрозуміло, що її іноді зустрічають зі скептицизмом. "Часом, коли у мене виникали певні сумніви, я говорив собі: „Хлопець, ти вийшов за межі реальності"", — додає Коллінз.

За словами Дональда Кона, вже висуваються наступні ідеї: ті самі віруси, які в лабораторних умовах зазвичай використовуються для перенесення генів у клітини, поміщені в чашку Петрі, можна спочатку модифікувати, а потім з допомогою цих вірусів вставляти гени у кровотворні стовбурові клітини прямо в організмі людини. "Це надто важке завдання, — додає Кін. — Але і наука теж швидко розвивається".

Для Бакатунканду порятунком від серповидноклітинної анемії виявилися зовсім не ліки, а старіння організму. За його словами, деякі люди, які страждають від серповидноклітинної анемії, набагато гірше переносять цю хворобу в дитинстві, ніж у зрілому віці, і Бакатунканді думається, що він як раз один з таких людей. Ні-ні, він остаточно не позбавився від нападів болю, але вони дошкуляють його вже не так часто, як в дитинстві. А в останні місяці він навіть став вести більш активний спосіб життя, — тепер він ходить у походи, займається бодібілдінгом, а адже колись усе це за медичними показаннями було йому протипоказано. "Тепер я знаю, що здатний на багато що", — говорить він.

Тим не менш Бакатунканда волів би жити без постійного страху від очікування чергового нападу болю і припадку. Йому відомо, що у генної терапії велике майбутнє. Але чи зможе генна терапія створити необхідні ліки, — на це питання чіткої відповіді поки немає. І Бакатунканда про це знає. За його словами, він, звичайно, не відмовився б від генної терапії, але на сьогоднішній день вона не дає твердих гарантій.

Хайді Ледфорд

За матеріалами: ІноЗМІ

Loading...
Loading...

Редакція не несе відповідальності за думку, яку автори висловлюють у блогах на сторінках ZIK.UA

*Якщо Ви знайшли помилку в тексті новини, виділіть її та натисніть Ctrl+Enter.

Loading...